Олимпиада по химии 11 класс — заключительный этап ВсОШ 2024/2025: задания и ответы

Решения — теор. 1

Одиннадцатый класс Решение задачи 11-1 1. (4) CrO42- + Н2О ↔ HCrO4- + ОНКг =

[HCrO4− ]⋅[OH−] [CrO2− 4 ]

pKг = 14 – 5.75 = 8.25;

= 10−8,25 = 5.62 · 10−9

(5) 2CrO42- + 2Н+↔ Cr2O72- + H2O К5 =

[Cr2 O2− 7 ] 2 + 2 [CrO2− 4 ] [Н ]

рК5 =рК3 - 2⋅рК2 = -2.2 - 2⋅5.75 = -13.7. К5 = 1013.7 = 5.01 · 1013 . 2. Пересчитаем массовую долю хромата натрия в молярную концентрацию. Примем объём раствора за 1 л. Его масса составит 1480 г. Масса хромата натрия 1480 ⋅ 0.44 = 651.2 г., а количество 651.2/162 = 4.020 моль, следовательно, С⁰(Na2CrO4) = 4.020 моль/л. По первой ступени хромовая кислота достаточно сильная поэтому вкладом формы H2CrO4 в равновесия, протекающие в слабокислых, нейтральных и щелочных растворах, можно пренебречь. Также известно, что в щелочных растворах дихромат-ионы практически не существуют. Поэтому расчёт pH раствора Na2CrO4 можно проводить, используя только реакцию гидролиза CrO42−. Ввиду высокой концентрации соли пренебрежём также вкладом автопротолиза. Пусть [HCrO4-] = Х моль/л, тогда [OН-] = Х моль/л, а [CrO42-] = 4.045 - Х моль/л. X⋅X X2 ≈ = 10−8,25 4.020 − X 4.020 Откуда X = 1.504 ⋅10-4. pOH = 3.82. pH = 14 -3.82 = 10.18. (точное решение даёт величину pH 10,19) В 2.0 М растворе дихромата натрия равновесием, определяющим величину pH, будет следующая реакция: (6) Cr2O72- + H2O ↔ 2CrO42- + 2Н+ константа равновесия которой равна K6 = 1/K5 = 2.0 · 10−14

62

Поскольку вкладом автопротолиза вновь можно пренебречь, обозначим [CrO42-] = 2Х моль/л, а [Н+] = 2Х моль/л. Тогда [Cr2O72-] = 2 - Х моль/л. (2X)2 ⋅ (2X)2 16X 4 ≈ = 2.0 · 10−14 2.0 − X 2.0 Откуда Х = 2.235⋅10-4, [Н+] = 2⋅2.235⋅10-4 = 4.5⋅10-4 моль/л, рН = 3.35. (более точное решение даёт аналогичный результат) 3. В указанном диапазоне pH можно пренебречь содержанием формы H2CrO4 в растворе. Используем две химические реакции и уравнение материального баланса по хрому. 2CrO42- + 2Н+↔ Cr2O72- + H2O. (4) К5 = HCrO4- ↔ H+ + CrO42- (2) K2 =

[Cr2 O2− 7 ] 2 + 2 [CrO2− 4 ] [Н ]

+ [CrO2− 4 ][Н ]

[HCrO4− ]

. =1013,7

= 10-5,75

[CrO42-] + [HCrO4-] + 2⋅[Cr2O72-]=С⁰. [Cr2O72-] =1013.7⋅[CrO42-]2⋅[H+]2 [HCrO4-] = 105.75⋅[CrO42-]⋅[H+] [CrO42-]+105.75⋅[CrO42-]⋅[H+] +2⋅1013.7⋅[CrO42-]2⋅[H+]2 = C⁰ Обозначим в полученном квадратном уравнении 10 5.75⋅[H+] как А. Тогда [CrO42-]+A⋅[CrO42-]+2⋅102,2⋅A2[CrO42-]2-С⁰ =0 или 2⋅102,2⋅A2[CrO42-]2+(1+A)⋅[CrO42-] - С⁰ =0 [CrO42-] =

−(1+A)±√(1+A)2 +4⋅2⋅158.49⋅A2 С⁰ 2⋅2⋅158.49⋅A2

(смысл имеет только положительный корень) α(CrO42-) =

−(1+A)+√(1+A)2 +4⋅2⋅158.49⋅A2 С⁰ 2⋅2⋅158.49⋅A2 С⁰

−(1+5,62·105 ·[H+])+√(1+5.62·105 ·[H+ ])2 +4⋅1014 ⋅[H+ ]2 С⁰ 2⋅1014 ⋅[H+]2 ⋅С⁰

Для pH = 7.0 A = 105.75⋅10-7 = 0.0562, A2 =3.162⋅10-3, С⁰=4.020 моль/л [CrO42-]= 1.544 моль/л, α(CrO42-) = 1.544 / 4.020 = 0.384. ⎯⎯ → [Cr2O72-] + 2[HCO3-], K7 = 4. (7) 2[CrO42-] + 2CO2 +H2O ⎯ ⎯

К7= K5⋅(Kа⋅Kб⋅Kв)2 =1013.7⋅(3.6⋅10-2 ⋅3⋅10-2 ⋅2.5⋅10-4)2 = 3.654. 63

[HCO3− ]2 [Cr2 O2− 7 ] 2 2 [CrO2− 4 ] ⋅P(CO2 )

5. При травке насыщенного раствора хромата натрия с С⁰ = 4.020 моль/л углекислым газом получается насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, в котором [HCO3-] = 1.15 моль/л. Если 90 % хромата переходит в дихромат, значит, в конечном равновесном растворе [CrO42-] = 4.020 ⋅0.1 = 0.4020 моль/л. Превращается в дихромат ΔС(CrO42-) = 4.020⋅0.9 = 3.618 моль/л, в результате [Cr2O72-] = 0.5⋅ΔС(CrO42-) = 3.618⋅0.5 = 1.809 моль/л. Подставим все известные величины в К7: [1.15]2 [1.82]

K7 = [0.405]2

⋅P(CO2 )2

= 3.654,

откуда Р(СО2) = 2.01 бар (допустимо указать атм в качестве единицы измерения) рН этого раствора можно рассчитать по любому из рассмотренных ранее равновесий. Воспользуемся величиной K5: К5 =

[Cr2 O2− 7 ] 2 + 2 [CrO2− 4 ] [Н ]

Подставив известные величины в К5 =

= 10−13.7

[0.405]2 ⋅[𝐻 + ]2 [1.82]

= 10−13.7,

получим [Н+] = 4.705⋅10-7 моль/л, рН = 6.33 6. Масса выпавшего осадка может быть рассчитана из материального баланса катионов натрия. Учитывая, что объём раствора V = 1 л, а весь натрий содержится в растворе в форме хромата, дихромата и гидрокарбоната, получим: 2⋅С⁰(Na2CrO4)·V = 2⋅[CrO42-]·V +2⋅[Cr2O72-]·V +[HCO3-]·V + ν(NaHCO3)осадка, ν(NaHCO3)осадка =2⋅4.020⋅1 –(2⋅ 0.4020 +2 ⋅1.809 +1.15)⋅1 = 2.468 моль. m(NaHCO3)осадка = 2.468⋅ 84 =207.3 г.

64

Система оценивания 1

2 3

5 6

Уравнения двух реакций – по 1 баллу 4 балла Расчёт двух констант равновесия – по 1 баллу за запись реакции без значка обратимости – 0.5 балла Расчёт pH двух растворов – по 2 балла 4 балла Явное верное выражение для мольной доли CrO42– – 2 балла 4 балла если в выводе выражения используется только одно равновесие, то за вывод 0 б, но правильный расчёт по выведенному уравнению, оценивается полностью, см. следующий пункт. Расчёт мольной доли хромат-иона для pH = 7.0 – 2 балла Сокращенное ионное уравнение реакции – 1 балл 2 балла Расчёт константы равновесия – 1 балл уравнение реакции и расчеты с участием СО32– – 0 баллов Расчёт давления углекислого газа – 2 балла 4 балла Расчёт величины pH раствора – 2 балла Расчёт массы осадка гидрокарбоната натрия 2 балла ИТОГО 20 БАЛЛОВ

Решение задачи 11-2 Запишем реакцию разложения в общем виде: 𝑥

LixPy = Li3P + (y - ) P. Составим серию уравнений для веществ A, B, C, E и найдем соотношение Li/P как x : y для каждого из соединений: (1 − 𝛥𝑚)·(6.941·𝑥 + 30.974·𝑦) = (6.941·3 + 30.974)·

𝑥 3

1 (1 − 𝛥𝑚) 30.974·𝑦 = 𝑥 (𝛥𝑚 6.941 + 30.974 ) 3 6.941

𝑦 𝛥𝑚 30.974 + 3 = 𝑥 1 − 𝛥𝑚 Вещество A B C D E y/x 8 7 2.33 3.5 3.67 Простейший состав LiP8 LiP7 Li3P7 Li2P7 Li3P11 При решении задачи стоит учесть маленькую энергию кратной связи E(P=P), и, как следствие, большее предпочтение фосфора к одинарным связям: P образует множество аллотропных модификаций, и ни в одной из них нет кратных связей (кроме молекулы P2). 65

В состав C входят всего 3 типа атомов Р. Рассмотрим возможное строение аниона P73–. Каждый нейтральные атом фосфора может иметь три связи, отрицательно заряженный только две (правило октета). В анионе P73– должно быть три отрицательно заряженных атома, каждый из которых образует по две связи, на роль этих атомов подходит атом 2 типа. Атомов 1 и 3 типов может быть по два (но в этом случае невозможно реализовать валентность три для всех атомов) либо один и три. В этом случае три атома образуют связанный треугольник, в котором каждый атом реализует валентность два и каждый имеет одну связь с атомом 2 типа. А оставшийся атом фосфора связан с тремя атомами второго типа. Вещество C – Li3P7. C на воздухе может превратиться в D в ходе взаимодействия с водой и/или кислородом. Так как согласно условию разрыва связей P–P при этом не происходит, может происходить окисление аниона кислородом воздуха до радикала с последующей рекомбинацией радикалов и сшивкой фрагментов {P7}. Тогда возможны следующие варианты: Li4P14, Li5P21, Li6P28. Рассмотрим возможные варианты. Самый простой – это Li4P14, т.е. сшивка двух фрагментов {P7}, т.к. рвать имеющиеся связи нельзя, новые связи могут образовать только атомы 2 типа (в ранее рассмотренной структуре Р73–). Согласно таблице, все типы атомов эквивалентны и их выбор может быть произвольным. Если слева пристыковать ещё один фрагмент {P7}, то атомы центрального фрагмента 1, 2 и 5 типов будут отличаться от крайних фрагментов, т.е. число типов атомов вырастет и не будет соответствовать условию задачи. Вещество D – Li4P14, которое образуется в ходе окисления C: 4Li3P7 + O2 + 2H2O = 2Li4P14 + 4LiOH или 4Li3P7 + O2 +2CO2 = 2Li4P14 + 4Li2CO3

66

В A есть v, а значит вариант LiP8 не подойдет, т.к. в анионе P8– только один отрицательно заряженный атом и он должен был бы лежать на плоскости зеркального отражения, он связан с атомами 2-х типов (3 и 4), а значит и они должны лежать в той же плоскости, двигаясь от атома к атому по таблице получим структуру, изображенную на рисунке, в которой заряженными должны быть атомы 5 и 2 типов, т.к. имеют только 2 связи. Кроме того, структура противоречит условию, т.к. содержит 4-х членный цикл. При удвоении этого фрагмента можно получить анион P162– сходного строения и без 4-х членного цикла:

или Вещество A – Li2P16. Т.к в B лишь на 2 типа атомов больше, значит между B и A разница всего лишь в несколько атомов фосфора. Тогда B – Li3P21. Согласно условию «B можно представить как структуру A с внедренными в центральный фрагмент дополнительными атомами фосфора». Вероятно, центральный фрагмент – это атомы 2 типа. Фрагменты из 1, 3, 4, 5, 6 типов (Р 7) должны сохраниться. Заряд аниона 3−, а значит, среди добавленных атомов должен быть атом с 2-мя связями. Рассмотрим центральный фрагмент Р 7 между двумя крайними фрагментами Р 7, каждый из которых должен быть связан двумя связями с центральным фрагментом P7:

67

Для E, ввиду малого количества типов атомов, единственный правильный вариант – Li3P11. Из 11 атомов 3 атома 4-го типа имеют отрицательный заряд и связаны только двумя связями с атомами 2 типа. В структуре 3 атома одного типа, а значит должна быть ось поворотная 3-го порядка (при повороте вокруг этой оси на 120° атомы переходят друг в друга). Атомы 3-го типа связаны с шестью атомами 2-го типа, тогда атомов 1 типа только 2 и они должны располагаться на оси 3-го порядка. Атомы 2-го типа лежат в вершинах тригональной призмы или антипризмы, атомы 1-го типа находятся над треугольными гранями, а атомы 3-го типа лежат в плоскости, делящей призму пополам. Осталось соединить атомы так, чтобы не было черырехчленных циклов. Дальнейшее отгадывание структуры заключается в переборе возможных вариантов. Единственная подходящая структура получается только в случае 6 атомов 2 типа и 2 атомов 3 типа, каждый из которых связан с 3 атомами 2 типа. Первое, и самое логичное предположение – наличие в X аниона [Al{OC(CF3)3}4]-. M(X) = 31n/0.224 = 138.393n. При n = 9 получаем [P9][Al{OC(CF3)3}4]. Положительный заряд - наличие атома Р с валентностью IV. Т.к. в состав катиона входят всего 9 атомов P, то v проходит через нечетное число атомов P. Пусть v проходит через 3 или 5 атомов Р, но тогда не получится придумать структуру с 3 типами атомов Р. Значит v проходит только через 1 атом Р, который внедряется по ребру 2 фрагментов {P4}. Структурные формулы анионов (A-E, без зарядов) и катиона X:

68

1. https://doi.org/10.1002/cjoc.201800482 2. Housecroft C.E., Sharpe A.G. Inorganic Chemistry. 3. DOI: 10.1002/anie.201201262 Система оценивания: 1.

2.

3.

Вещества A-E – по 0.5 балла Уравнение р-ции 1 – 0.5 балла (0 баллов, если в продуктах Li2O) Ответы без расчетов - 0 баллов Структуры веществ A-E – по 3 балла Ответы без рассуждений – 0 баллов Наличие кратных связей в структурах – 0 баллов Состав X – 0.5 балла Строение X – 1.5 балла Ответы без расчетов - 0 баллов Наличие кратных связи в структуре – 0 баллов

3 балла

15 баллов 2 балла

ИТОГО: 20 баллов Решение задачи 11-3 1. Условие о взаимодействии вещества A с бромной водой с образованием осадка белого цвета, фиолетовая окраска раствора при добавлении FeCl3, слабые кислотные свойства позволяют предполагать, что вещество A – фенол. Взаимодействие фенола с бромной водой с образованием 2,4,6-трибромфенола – хорошо известная качественная реакция на фенолы. Отношение молярных масс 2,4,6-трибромфенола и фенола, равное 3.52, подтверждает это предположение 69

(и позволяет исключить замещённые фенолы, которые могут проявлять такие же характерные свойства). Получение вещества B из фенола представляет собой реакцию Раймера-Тимана – орто-формилирование фенола. К тому, что вещество B является орто-гидроксибензальдегидом (салициловым альдегидом), можно прийти и иным путём, используя тот факт, что соединение X – производное кумарина (а его структуру, в свою очередь, можно установить из данных в условии названий «5,6-бензо-α-пирон» и «лактон цис-орто-гидроксикоричной кислоты», либо сравнив со структурами умбеллиферона и веделолактона в последующих схемах). Используемый в последующей стадии 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион является сильной СН-кислотой, отсюда и его тривиальное название – кислота Мельдрума.

участием

данного

производного

малоновой

кислоты

и салицилового альдегида B протекает конденсация Кнёвенагеля с последующей циклизацией и образованием 2-оксо-2H-хромен-3-карбоновой кислоты X. Циклизация сопровождается отщеплением ацетона, что указано на схеме в условии.

2. На первой стадии синтеза рацемического колумбианетина G происходит алкилирование фенольной группы умбеллиферона третичным алкилбромидом с получением вещества C (карбонат калия депротонирует атом кислорода, повышая

его

нуклеофильность).

Далее

гидрированием

соединения

на катализаторе Линдлара восстанавливают тройную связь C≡C в двойную. Полученное вещество D фактически представляет собой аллиловый эфир фенола. При его нагревании происходит перегруппировка Кляйзена, протекающая по синхронному

механизму

через

шестичленное

переходное

состояние.

В результате аллильный заместитель формально мигрирует в орто-положение к фенольной группе, при этом в нём изменяется положение двойной связи. 70

В исходном соединении D орто-положения неэквивалентны, поэтому возможно образование двух изомерных продуктов перегруппировки (в действительности так и происходит, выход E (тривиальное название – остенол) составляет 65 %, а его изомера – 12 %). Однако описание спектра ЯМР 1Н вещества E однозначно свидетельствует о том, что перегруппировка идёт в положение 8 кумариновой системы, поскольку в спектре присутствует две пары слабопольных дублетов с константами J = 9.5 и 8.5 Гц, соответствующих протонам в положениях 3, 4, 5 и 6 (в случае изомерного продукта будет два дублета и два синглета). Данные по другим сигналам ЯМР

Н дополнительно подтверждают предложенную

структуру. Затем под действием пероксибензойной кислоты происходит эпоксидирование

двойной

связи

алкильного

фрагмента

остенола

с образованием соединения F. На финальной стадии карбонат натрия депротонирует фенольный атом кислорода, который затем нуклеофильно раскрывает эпоксид со стерически более доступной стороны, что приводит к образованию пятичленного цикла в структуре рацемического колумбианетина G.

Перейдём

ангелмарина.

рассмотрению

энантиоселективного

На

стадии

первой

полного

осуществляется

синтеза

(+)-

О-алкилирование

умбеллиферона аллилбромидом. Следующая стадия является перегруппировкой Кляйзена полученного O-аллилового эфира с образованием замещённого фенола H, региоселективность реакции определяется с учётом уже установленной ранее структуры E. Следующей стадией является метатезис олефинов с участием соединения H и 2-метилбутена-2 в присутствии катализатора Граббса 2-ого поколения, что позволяет получить остенол E. Взаимодействие E с 2-(трет71

бутилдифенилсилил)этанолом представляет собой реакцию Мицунобу –

формально

замещение

нуклеофильное

OH-группы

спирте

фенолом, которое идёт по довольно сложному

механизму

участием

азодикарбоксилата и трифенилфосфина, в результате получается соединение I. Следующая стадия представляет собой асимметрическое эпоксидирование по Ши алкена I оксоном в присутствии хирального катализатора, производного фруктозы. Конфигурация образующегося эпоксида J обусловлена переходным состоянием, которое можно изобразить, пользуясь моделью, предложенной Ши. Однако определение конфигурации с использованием стереохимической модели для решения задачи не требуется, так как в условии указано, что (+)-колумбианетин

имеет

S-конфигурацию.

Отсюда

понятно,

что

асимметрический атом углерода в эпоксиде J имеет R-конфигурацию, так как на стадии превращения J в (+)-G происходит обращение конфигурации ввиду нуклеофильного замещения по механизму SN2. На этой стадии под действием фторида тетрабутиламмония удаляется группа TBDPSCH2CH2 с атома кислорода, который далее нуклеофильно атакует эпоксид, при этом происходит 5-экзо-тетциклизация, в результате образуется (+)-колумбианетин. Интересно, что роль группы TBDPSCH2CH2 в данном синтезе заключалась не в защите OH-группы, а в повышении выхода и стереоселективности эпоксидирования по Ши (остенол в аналогичных условиях давал выход около 40 % и лишь незначительный 5 % энантиомерный избыток). Следующая стадия представляет собой ацилирование полученного третичного спирта (+)-G кислотой Мельдрума, при этом происходит раскрытие цикла с высвобождением ацетона и образованием производного малоновой кислоты K. Далее осуществляется конденсация Кнёвенагеля соединения

и пара-гидроксибензальдегида

декарбоксилированием, при этом образуется (+)-ангелмарин Y.

72

последующим

3. Перейдём к рассмотрению полного синтеза веделолактона. При действии на 3,4-бис(бензилокси)бензальдегид

пероксикарбоновой

кислоты

mCPBA

происходит реакция Дакина, характерная для 2- и 4-гидроксизамещённых бензальдегидов, которая фактически является вариацией гораздо более известной реакции Байера-Виллигера. Вначале при действии пероксикарбоновой кислоты mCPBA из исходного альдегида получают промежуточный формиат, который затем подвергают сольволизу с образованием фенола L. Теоретически возможный альтернативный вариант окисления альдегида до карбоновой кислоты не согласуется с последующими стадиями синтеза и структурой конечного продукта веделолактона. Следующая стадия – ацилирование OH-группы фенола. Далее при действии N-иодсукцинимида происходит электрофильное замещение атома водорода на атом иода в ароматическом кольце. Расположение иода в кольце можно определить, проанализировав структуру целевой молекулы. Также можно воспользоваться

правилами

ориентации 73

реакциях

электрофильного

ароматического замещения. В кольце три сильных донорных заместителя, положения 2 и 6 (нумерация указана на схеме) активируются двумя заместителями из трёх, положение 5 – только одним из них. При этом положение 6 стерически более доступно, значит, электрофил предпочтительно будет атаковать именно туда.

Перейдём к получению промежуточного вещества N. Взаимодействие 2,6бис(бензилокси)-4-метоксибензальдегида с илидом фосфора, образующимся при депротонировании (бромметил)трифенилфосфония, представляет собой реакцию Виттига. В результате образуется бромалкен, который затем превращают в терминальный алкин N элиминированием HBr при действии ещё одного эквивалента сильного основания. Далее полученные алкин N и иодид M вводятся в реакцию кросс-сочетания Соногаширы. Обработка полученного вещества O гидразин-гидратом приводит к деацилированию, что позволяет получить соединение P. Следующая стадия неочевидна, поэтому лучше отталкиваться от структуры конечного продукта веделолактона. На стадии Q → R явно происходит удаление защитных бензильных групп в результате гидрогенолиза. Кумариновая система, судя по всему, замыкается в кислой среде на последней стадии синтеза, поскольку

необходимая

для

этого

гидроксильная

группа

ранее

была

бензилирована. Значит, стадия P → Q представляет собой палладийкатализируемое аннелирование орто-гидроксиарилацетилена, приводящее к созданию бензофурановой системы. Также на этой стадии происходит метоксикарбонилирование, вводящее в состав продукта Q группу CO2Me, необходимую далее для создания кумариновой системы.

74

Литература: 1) J. Daru, A. Stirling, J. Org. Chem., 2011, 76, 8749–8755. 2) H. Li, H. Zhu, M. Sun, Y. Yan, K. Zhang, D. Huang, S. Wang, Langmuir, 2015, 31, 8667–8671. 3) T. Ando, M. Nagumo, M. Ninomiya, K. Tanaka, R. J. Linhardt, M. Koketsu, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2018, 28, 2422–2425. 4) F. Bohlmann, H. Franke, Chem. Ber., 1971, 104, 3229–3233. 5) J. Magolan, M. J. Coster, J. Org. Chem., 2009, 74, 5083–5086. 6) C. C. Li, Z. X. Xie, Y. D. Zhang, J. H. Chen, Z. Yang, J. Org. Chem., 2003, 68, 8500– 8504. Система оценивания: 1. 2.

3.

3 балла

Структурные формулы A, B и X – по 1 баллу Структурные формулы C–K и Y – по 1 баллу За ошибки в стереохимии или её отсутствие – штраф 0.25 балла

7 баллов

Структурные формулы L–R – по 1 баллу ИТОГО: 75

10 баллов

20 баллов

Решение задачи 11-4 1. На первой стадии происходит конденсация Кляйзена этилового эфира фторуксусной кислоты с метилформиатом с образованием енолята A. В условии прямо дано указание на ионное строение A, то есть нейтрализацию енолята в ходе синтеза не проводят. Енолят A затем конденсируется с S-этилизотиомочевиной с образованием 5-фтор-2-(этилтио)пиримидин-4-ола B. Вероятный механизм реакции включает в себя последовательную нуклеофильную атаку енолята атомами азота S-этилизотиомочевины и представлен на схеме ниже. В результате гидролиза B водным раствором соляной кислоты образуется фторурацил, который также может быть получен прямым фторированием урацила C. Фторурацил преимущественно существует в форме лактамного таутомера, в сторону которого смещается равновесие в лактам-лактимной таутомерии, как и в случае других природных азотистых оснований. Механизм гидролиза B аналогичен гидролизу производных карбоновых кислот, например, тиоэфиров.

2. Рассмотрим верхнюю часть схемы. В структуре метотрексата явно просматривается фрагмент, соответствующий используемому на первой стадии 4-нитробензоилхлориду. Амидной связью к нему присоединён фрагмент глутаминовой кислоты. Следовательно, соединение D – это глутаминовая кислота, которая при взаимодействии с 4-нитробензоилхлоридом даёт амид E, нитрогруппа которого затем восстанавливается водородом на палладии до 76

аминогруппы. Полученный продукт F вступает в реакцию восстановительного аминирования

формальдегидом,

что

фактически

соответствует

монометилированию атома азота.

Нижняя часть схемы начинается с взаимодействия нитрата гуанидиния с динитрилом малоновой кислоты в присутствии метилата натрия. Логично предположить нуклеофильное присоединение двух аминогрупп гуанидина к цианогруппам, что даёт 2,4,6-триаминопиримидин H. При его нитрозировании нитритом натрия в кислой среде происходит образование соединения I, в котором далее нитрозогруппа восстанавливается до аминогруппы при действии дитионита натрия. При добавлении к J оксима 3-бром-2-оксопропаналя происходит конденсация двух аминогрупп с кето- и оксимной группами. Таким образом, получается соединение K, бициклический структурный фрагмент которого присутствует в метотрексате. Взаимодействие G с K даёт требуемый антиметаболит метотрексат в результате нуклеофильного замещения атома брома в K.

3. Существует несколько подходов к решению этой части задачи, поэтому принимаются любые логически обоснованные варианты.

77

Изобразим бициклические метаболические схемы из 5 веществ. Таких вариантов можно придумать только три:

Для определения верной схемы проанализируем реакции, описанные в условии.

Реакции

участием

NADP+/NADPH

это

окислительно-

восстановительные превращения. Из структуры метаболитов фолата логично предположить, что окислительно-восстановительными реакциями связаны пары 2-5 и 3-4. Однако ничего нельзя сказать про направление этих реакций, поэтому предварительно запишем их взаимопревращения как обратимые, 2 ↔ 5 и 3 ↔ 4.

Очевидно, что в реакции формилирования источником формильной группы будет метаболит 1. В ходе реакции изменение субстрата формально описывается присоединением двух атомов – углерода и кислорода. Тогда метаболит 1 должен их лишиться и превратиться в метаболит 3. Схема реакции:

78

Поскольку из условия известно, что формилирование является одной из конечных целей процесса, то можно утверждать, что реакция направлена в сторону образования 3. (1 → 3) Анализ реакции синтеза метилирующего метаболита фолата (обозначим его М-II) позволяет установить количество присоединяемых атомов: С3Н7NО3 + М-I = C2H5NO2 + H2O + М-II М-II – М-I = C Значит, метаболиты М-I и М-II должны отличаться только на 1 атом углерода. Среди метаболитов 1–5 лишь в паре 2-3 брутто-формулы различаются только 1 углеродом. Следовательно, 2 – метилирующий метаболит (М-II), образующийся из 3 (М-I). Направление реакции в условиях клетки смещено в сторону образования 2, поскольку углеродные фрагменты постоянно расходуются в синтетических целях. (3 → 2) Для того чтобы записать реакцию метилирования, определим образующийся в этом процессе метаболит. Поскольку процесс метилирования предполагает вставку в субстрат атома углерода и двух атомов водорода, то метаболиты будут различаться на CH2 фрагмент. Только пара 2-4 соответствует этому условию. Запишем реакцию метилирования:

Направление

реакции

определяется

как

2→4

аналогично

процессу

формилирования. Образование 1 может произойти из 5 путём гидролиза иминиевой соли. С другой стороны, это можно строго доказать, проанализировав уже имеющиеся реакции. Объединяя все уже установленные выше реакции, формируется следующая схема:

79

Для замыкания бициклической схемы не хватает связи метаболитов 1 и 5, что дополнительно подтверждает описанное выше предположение, основанное на структуре этих метаболитов. Направление этой реакции определяется однозначно как 5 → 1, поскольку 1 расходуется в ходе формилирования. Направление реакций 2 → 5 и 4 → 3 определяется из аналогичных соображений – 5 расходуется, значит, он должен образовываться из 2; 4 образуется из 2, значит, он должен расходоваться в 3. Конечная схема метаболизма:

Для определения нуклеотидов, участвующих в метаболизме фолиевой кислоты, достаточно проанализировать структуру фторурацила и информацию о том, что антиметаболиты – аналоги природных соединений. Очевидно, что фторурацил – производное урацила, где фтор – заместитель по пятому положению, блокирующий реакцию с участием этой части молекулы. Поскольку фторурацил блокирует процесс метилирования, то логично предположить, что dN1MP – дезоксирибоуридин монофосфат, а dN2MP – дезоксириботимидин монофосфат.

4. Влияние препаратов можно оценить, анализируя схему метаболизма. а) влияние фторурацила на тимидилат-синтазу (фермент, катализирующий превращение

2 → 4)

приводит

естественному 80

снижению

темпов

метилирования, в то время как формилирование только ускорится, поскольку теперь метаболит 2 будет расходоваться только в реакции 2 → 5. б) под действием метотрексата произойдёт постепенная остановка обоих процессов, поскольку метаболит 2 будет по-прежнему расходоваться в двух направлениях, образуя метаболиты 4 и 5 (два разных цикла). Однако под действием метотрексата будет нарушена реакция 4 → 3, а значит и регенерация необходимого для функционирования обоих циклов метаболита 3. В силу того, что количество фолиевой кислоты в клетке крайне ограничено, то рано или поздно она вся превратится в соединение 4, что приведёт к полной остановке циклов. Дополнительная информация: Названия описанных в задаче метаболитов: 1 – формилтетрагидрофолат (CHOTНF), 2 – метилентетрагидрофолат (CH2-TНF), 3 – тетрагидрофолат (TНF), 4 – дигидрофолат (DHF), 5 – метенилтетрагидрофолат (CH-TНF). Фолиевая кислота – универсальный переносчик одноуглеродных фрагментов с промежуточной степенью окисления углерода (от –3 в СН3 до +1 в СНО). Пути метаболизма производных фолиевой кислоты намного шире, чем те, что описаны в задаче. Например, существует фолатный путь В 12-зависимой регенерации метионина из гомоцистеина, который образуется в реакциях метилирования субстратов S-аденозилметионином. В таком процессе CH2-TНF восстанавливается NADPH до метилтетрагидрофолата CH3-TНF и передаёт метильную группу через витамин В12 на гомоцистеин. Также известны и альтернативные источники углерода – например, глицинлиаза, расщепляющая молекулу глицина с помощью TНF. Схема, суммирующая информацию по метаболизму фолатов:

81

Литература: 1) R. S. Vardanyan, V. J. Hruby, Synthesis of Essential Drugs, 2006, 389–418. 2) R. Duschinsky, E. Pleven, J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 4559–4560. 3) L. Chang, S.-Y. Lee, P. Leonczak, J. Rozenski, S. De Jonghe, T. Hanck, C. E. Müller, P. Herdewijn, J. Med. Chem., 2014, 57, 10080–10100. 4) S. Taghavi-Moghadam, W. Pfleiderer, Tetrahedron Lett., 1997, 38, 6835–6836. 5) B. Shane, Food Nutr. Bull., 2008, 29, S5–S16.

82

Система оценивания:

1. Структурные формулы A−C – по 0.75 балла 2. Структурные формулы D−K – по 0.75 балла Название аминокислоты D – 0.25 балла 3. Три возможные метаболические схемы – по 0.5 балла (если приведено более трёх схем, то минус 0.5 балла за каждую лишнюю схему) Реакции с участием NADP – по 1 баллу Реакции метилирования и формилирования – по 1 баллу Верная схема метаболизма фолиевой кислоты – 3 балла не все направления протекания реакций указаны верно минус 1 балл не все реагенты/продукты указаны - минус 1 балл Структурные формулы dN1MP и dN2MP – по 0.5 балла 4. Верный ответ на вопрос – по 1 баллу за пункт (без объяснения – 0 баллов) ИТОГО:

2.25 балла 6.25 балла 9.5 баллов

2 балла 20 баллов

Решение задачи 11-5 1. а)

n(Cu) : n(S) = (56.20/63.55) : (7.09/32.06) = 4 : 1. M(X) = 463.55 / 0.5620 = 452.31 г/моль,

что соответствует основному сульфату Cu4(SO4)(OH)6 (вещество X). Y – Cu(OH)2, Z – CuO. б) Cu4(SO4)(OH)6 + 2NaOH = 4Cu(OH)2 + Na2SO4 Cu(OH)2 = CuO + H2O. в) При электроосаждении восстанавливается не Cu2+, а п-бензохинон, при этом среда становится слабощелочной, что способствует образованию основного сульфата:

2.

Катод: N2 + 6H2O + 6e → 2NH3 + 6OH−

Анод: 4OH− – 4e → O2 + 2H2O Суммарное уравнение: 83

2N2 + 6H2O → 4NH3 + 3O2 Конкурирующая полуреакция на катоде с образованием газа – восстановление воды: 2H2O + 2e → H2 + 2OH– 3. а) Мольная доля азота (N2) = P(N2) / KГ = 0.78101325 / 8.8109 = 9.010−6. В одном литре воды: ν(H2O) = 1000/18 = 55.6 моль, ν(N2) = 9.010–6  55.6 = 5.010−4 моль. C(N2) = 5.010–4 М. N2 + 6H2O + 6e → 2NH3 + 6OH–.

б)

E − Eo =

0.0591 0.0591  lg C (N 2 ) =  lg 0.0005 = −0.033 В . 6 6

Потенциал в насыщенном растворе меньше стандартного на 0.033 В. Засчитывалось также решение, в котором учитывается [OH–] = 0.1 М (pH = 13). В этом случае уравнение Нернста имеет вид E − Eo =

C (N 2 ) 0.0591 0.0591 0.0005  lg =  lg = +0.027 В . − 6 6 6 [OH ] 0.16

4. Пусть интенсивность солнечного света равна I0. При вертикальном падении весь свет достигает поверхности. Если свет такой же интенсивности падает под углом  к вертикали, интенсивность света, достигшего поверхности, равна I0 cos . По условию, cos  = 1/1.5, откуда  = 48.2°. 5. При синтезе одной молекулы аммиака из азота расходуются 3 электрона. ν(NH3) = 18.410−6 / 17 = 1.0810–6 моль,

а)

ν(h) = 3 ν(NH3) /  = 3  1.0810–6 / 1.810–3 = 1.810–3 моль

Em =

hcN A (6.626  10−34 )  (3.00  108 )  (6.02  1023 ) = = 239330 Дж/моль  (500  10−9 )

t= б)

E (h) Em (1.8  10−3 )  239330 = = = 3590 с  1 ч W W 120  10−3

ν(e) = 3 ν(NH3) /  = 3  1.0810–6 / 0.2 = 1.6210−5 моль

(e) F (1.62  10−5 )  96500 = = 4.3  10−4 А = 0.43 мА t 3600 6. Необходимо: 1) медленная диссоциация, k2 << k3 и констант скорости последующих стадий; 2) Степень заполнения поверхности азотом должна быть I=

84

прямо пропорциональна концентрации – это имеет место при низкой концентрации, когда степень заполнения поверхности мала. При условии 1) диссоциация на поверхности является лимитирующей стадией, и ее скорость определяет скорость всего процесса в целом. А условие 2) гарантирует пропорциональность скорости концентрации азота в растворе.

r = r2 = k2(N2 ) = k2 KГC (N2 ) ~ C (N2 ) Система оценивания: 1.

2. 3.

4. 5.

6.

а) Формула X – 1 балл (без расчета – 0 баллов), формулы Y и Z – по 0.5 балла. б) Два уравнения реакций – по 0.5 балла в) Роль бензохинона качественно – 0.5 балла, полуреакция – 0.5 балла (полуреакция с H+ засчитывается). 4 уравнения – по 0.5 балла (полуреакции восстановления азота и воды в кислой среде – 0 баллов) а) Мольная доля – 0.5 балла Молярная концентрация – 0.5 балла. (За расчет с давлением 1 атм вместо 0.78 атм – 50%, т.е. не более 0.5 балла из 1) б) Качественный ответ с обоснованием – 1 балл (без обоснования – 0 баллов) Правильный расчет – 1 балл. (Правильный расчет без качественного ответа больше/меньше – только 1 балл) Формула с косинусом – 0.5 балла Расчет – 0.5 балла а) Моли аммиака – 1 балл Моли квантов света – 1 балл (без учета 3 электронов – 0.5 балла) Энергия моля квантов света – 1 балл Время – 1 балл б) Моли электронов – 1 балл (без учета 3 электронов – 0.5 балла) Сила тока – 1 балл Идея о медленной диссоциации – 2 балла Идея о линейности степени заполнения от концентрации при низкой концентрации – 2 балла Любое другое разумное обоснование с выкладками – 4 балла Голословные утверждения, не подтвержденные выкладками – 0 баллов ИТОГО:

85

а) 2 балла б) 1 балл в) 1 балл Всего – 4 балла 2 балла а) 1 балл б) 2 балла Всего – 3 балла 1 балл а) 4 балла б) 2 балла Всего – 6 баллов

4 балла

20 баллов

Решения — прак.

Решение 1.

Принцип ТСХ основан на сорбции и десорбции различных компонентов

смеси на твёрдом сорбенте (неподвижной фазе) в потоке элюента (подвижной фазы) (2 балла). 2.

Образование оксима циклогексанона (3 балла):

Образование 2,4-динитрофенилгидразона (3 балла):

Гидроксиламин

виде

гидрохлорида

проявляет

низкую

реакционную

способность из-за отсутствия у атома азота нуклеофильных свойств. Ацетат натрия выступает в качестве основания для нейтрализации хлороводорода, связанного с гидроксиламином, что повышает его нуклеофильность и приводит к образованию целевого оксима. Реакция протекает в слабокислых условиях (ацетатный буфер), что является благоприятной средой (pH 3-5) для присоединения азотсодержащих производных к карбонильной группе (2 балла). ДНФГ обладает низкой нуклеофильностью из-за влияния акцепторных заместителей

бензольном

кольце,

поэтому

необходимо

повысить

электрофильность карбонильной группы карбонильного соединения за счёт её протонирования (2 балла). Слабая уксусная кислота не обладает достаточной кислотностью, чтобы повысить реакционную способность карбонильной группы циклогексанона для её взаимодействия с ДНФГ (2 балла). 3.

При взаимодействии ацетоуксусного эфира с фенилгидразином сначала

образуется фенилгидразон А, который при нагревании превращается в пиразолон В, а в кислой среде в соответствующий индол С по реакции Фишера (9 баллов, по 3 балла за каждое соединение). 258

За отнесения веществ со спектром ЯМР по 1 баллу за вещество (всего 5 баллов)

1.00 10.5

10.0

9.5

9.0

1.01 8.5

1.90 1.89

1.01 8.0

7.5

7.0

6.5 6.0 5.5 Chemical Shift (ppm)

5.0

4.5

4.0

2.00 1.89

1.87 2.04

2.0 Chemical Shift (ppm)

3.5

3.0

2.02

8.31 8.29

10.83 0.96 11.0

1.87

2.06

2.46

2.03 2.5

NH NO2

1.85

2.04 2.04

11.5

1.97 1.92

2.02 2.00 1.99

2.48

2.59 2.61 2.57

7.94 7.92

9.14 9.13

O 2N

2.50 2.46

7.27

Chloroform-d

2.59 2.48

4.

4.12

4.16

2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

Рис.1. 2,4-Динитрофенилгидразон циклопентанона: два триплета по 2 протона от метиленовых групп при C=N и два мультиплета по 2 протона от CH2CH2фрагмента. 259

NH

CH3 CH3

CH3

2.05

8.33 8.30

NO2

1.24

1.24

H3C

7.99 7.96

9.14 9.14

O 2N

1.07 9.0

1.03

8.5 Chemical Shift (ppm)

2.05

1.00

8.0

3.11

0.96 11.0

1.00 10.5

10.0

9.5

1.07

9.0

7.27

7.99 7.96

8.33 8.30

11.03

9.14 9.14

Chloroform-d

9.27

2.0

1.5 Chemical Shift (ppm)

1.0

1.03

8.5

3.11

8.0

7.5

7.0

6.5 6.0 5.5 Chemical Shift (ppm)

5.0

4.5

4.0

3.5

3.0

2.5

9.27

2.0

1.5

1.0

Рис. 2. 2,4-Динитрофенилгидразон 3,3-диметилбутан-2-она: синглет на 9 протонов от трет-бутильной группой и синглет на 3 протона от метильной

CH3

1.0

Chemical Shift (ppm)

0.94

1.00 11.0

10.5

10.0

9.5

9.0

1.02 1.01 8.5

8.0

2.42

11.23

8.32 8.31 8.29 8.29

2.50

7.27

8.00 7.98

9.14 9.13

Chloroform-d

1.5

1.27 1.21

6.16 2.0

2.48 2.44

CH3

4.10 2.5

11.5

2.46

1.27

1.21

NH NO2

2.42

2.50

2.48 2.44

2.46

O 2N

1.25 1.22

1.25 1.22

группы.

4.10 7.5

7.0

6.5 6.0 5.5 Chemical Shift (ppm)

5.0

4.5

4.0

3.5

3.0

2.5

6.16 2.0

1.5

1.0

Рис. 3. 2,4-Динитрофенилгидразон пентан-3-она: мультиплет на 6 протонов от двух CH3-групп и мультиплет на 4 протона от двух CH2-групп.

260

DMSO-d6

2.05

CH3

10.81

1.03 9.5

9.0

1.13

2.49

1.12

1.10

1.16 1.14 1.9 1.8 1.7 Chemical Shift (ppm)

1.05 8.5

1.6

1.5

1.4

1.3

6.5 6.0 5.5 Chemical Shift (ppm)

5.0

4.5

1.2

2.43 2.48 2.41 2.09

3.26 2.0

1.1

2.39

10.0

2.1

7.84

10.5

2.2

8.85 8.84

2.3

1.00 8.0

1.13 1.10

CH3

0.47 2.68

2.4

0.27 11.0

2.49

2.09

2.39

2.17 2.5

8.37 8.36 8.35 8.34

2.48

2.43 2.41 2.44

2.50

2.49 2.49

NH NO2

1.12

2.05

2.49

O 2N

1.16 1.14

DMSO-d6

7.5

7.0

4.0

3.5

3.0

2.17

2.73

2.5

2.0

3.26 1.5

1.0

0.5

Рис. 4. 2,4-Динитрофенилгидразон бутан-2-она: два синглета суммарно на 3 протона от метильной группы, два триплета суммарно на 3 протона от CH3-

NH

2.11 2.06

DMSO-d6

CH3 CH3

3.18

0.31 11.0

1.00 10.5

10.0

9.5

9.0

7.85 7.82

8.37 8.37 8.35 8.34

10.80

8.86 8.85

2.15

1.08 8.5

2.48

2.49

NO2

2.49

O 2N

2.06

2.11

группы этильного фрагмента и квадруплет на 2 протона от метиленовой группы.

3.16

2.10 2.05 Chemical Shift (ppm)

2.00

1.09 8.0

3.29 7.5

7.0

6.5 6.0 Chemical Shift (ppm)

5.5

5.0

4.5

4.0

3.5

3.0

2.5

2.0

1.5

Рис. 5. 2,4-Динитрофенилгидразон ацетона: два синглета по 3 протона от двух неэквивалентных метильных групп. а) В области 7,5-11,5 м.д. расположены 4 сигнала (два дублета, синглет и уширенный синглет) от протонов бензольного кольца в положениях 5, 6 и 2, а также протон NH-группы. Этот фрагмент является общим для всех пяти 2,4динитрофенилгидразонов, поэтому сигналы от этих протонов наблюдаются во всех пяти спектрах ЯМР 1Н (1 балл). б) На рис. 4 для 2,4-динитрофенилгидразона бутан-2-она наблюдается удвоение сигналов в алифатической области: два синглета при 2,05 и 2,09 м.д., а также два

261

триплета при 1,12 и 1,14 м.д., которые соответствуют двум стереоизомерам X и Y, образующимся из несимметричного бутан-2-она (1 балл).

5.

Наиболее предпочтительным для ТСХ анализа 2,4-динитрофенилгидразонов

представленных кетонов в данных условиях является силуфол, так как на нём наблюдается лучшее разделение указанных гидразонов. В случае алуфола все гидразоны расположены на хроматограмме около линии фронта. Силикагель, обладая большим количеством гидрофильных ОН-групп кислой природы, лучше сорбирует

соответствующие

гидразоны

за

счёт

кислотно-основного

взаимодействия с оснóвными атомами азота (2 балла выбор сорбента, 3 балла объяснение, всего 5 баллов). 6.

Расчёт факторов удерживания по 4 балла за стандартное вещество (всего 20

баллов). Определение составляющих двухкомпонентной смеси по 5 баллов за вещество (всего 10 баллов). 7.

Проведение синтеза 2,4-динитрофенилгидразона – 5 баллов.

Определение неизвестного карбонильного соединения в результате сравнения фактора удерживания с факторами удерживания стандартных веществ – 5 баллов. 8.

Уравнение реакции с неизвестным карбонильным соединением (3 балла).

9.

Синтезированное вещество при недостаточном просушивании может

содержать следы полярных растворителей (вода и этанол), которые смешиваясь с элюентом увеличат его полярность, что приведёт к увеличению наблюдаемого фактора удерживания данного вещества на пластинке ТСХ. Таким образом, вещество будет расположено ближе к линии фронта по сравнению с образцами сравнения, что приведёт к ошибке в определении неизвестного карбонильного соединения (2 балла). 262

Система оценивания: 1.

Ответ на вопрос

2 балла

2.

Уравнение реакции циклогексанона с гидроксиламином и

12 баллов

с ДНФГ– по 3 балла. Роль AcONa, H2SO4 и использование AcOH – по 2 балла 3.

Структурные формулы А-С – по 3 балла

9 баллов

4.

Отнесение гидразона карбонильного соединения со

7 баллов

спектром ЯМР 1Н – по 1 баллу. Ответы на вопросы в пунктах а) и б) – по 1 баллу 5.

Выбор сорбента -2 балла, объяснение – 3 балла

5 баллов

6.

Расчёт фактора удерживания стандартного образца (5

30 баллов

веществ) – по 4 балла Определение компонента в смеси (2 вещества) – по 5 баллов 7.

Проведение синтеза – 5 баллов

10 баллов

Определение неизвестного кетона – 5 баллов 8.

Уравнение реакции

3 балла

9.

Объяснение необходимости просушки

2 балла ИТОГО:

263

80 баллов